강활(Ostercum koreanum) 잎의 극성 용매 분획의 성분

한방에서 뿌리를 해열, 진통작용을 목표로 감기나 근육통의 치료에 중요하게 사용되고 있는 강활(Ostericum koreanum)은 산형과(Umbelliferae)에 속하는 다년초로 우리나라, 만주, 우수리 등의 지역에 분포한다.^1,2) 강활의 뿌리에 대한 연구는 매우 다양하게 이루어져 있으나, 줄기나 잎 등의 부위에 대한 연구는 거의 이루어지지 않고 있다. 또한 강활은 그 학명이 Angelica koreana, Ostericum koreanum 및 O. praeteritum 등³⁾으로 명명되어 사용되었으나, 최근 Angelica reflexa로 변경되는 등⁴⁾ 매우 복잡한 분류학적 특징을 가지고 있는 식물이기도 하다. 그럼에도 불구하고 본 논문에서는 강활의 학명을 대한민국 약전에 수재되어 있는 O. koreanum으로 사용하였다. 저자 등은 우리나라에 자생하고 있는 산형과 식물에 대한 모든 부위의 함유 성분을 밝혀 약용으로 사용하는 부위를 제외한 부위도 자원으로 사용할 수 있는지의 여부를 알아보기 위하여 계속적인 연구를 수행해 오던 중 강활(O. koreanum)의 줄기와 잎으로부터 수종의 coumarin과 chromone 계열의 화합물을 분리하고 구조를 밝혀 보고한 바 있다.^5-7) 이 연구는 강활 잎의 성분에 대한 계속적인 연구로 잎의 methanol 추출물 중 n-BuOH 가용성 분획에 함유되어 있는 성분을 밝혀 자원 성분으로서의 가치 뿐 아니라 성분 분류학적 지표로 사용할 수 있는 표준품으로의 이용가치 등을 알아보고자 하였으며, 약간의 결과를 얻었기에 이를 보고하고자 한다.

재료 및 방법

실험재료 − 실험에 사용한 강활(O. koreanum)의 잎은 2016년 8월 태기산의 7부 능선 계곡에서 채집하여 강원대학교 약학대학 권용수 교수가 정확하게 감정한 후 음건하였다. 확증표본(KNUH-L-1608-1)은 강원대학교 약학대학 생약학 연구실에 보관 중이다.

기기 및 시약 − Mass spectra는 Waters사의 Micromass Quattro micro API를 이용하여 측정하였다. NMR spectra는 JEOL사의 JNM-ECZ500R을 이용하여 측정하였다. 선광도는 Jasco사의 DIP-1000 digital polarimeter를 이용하여 측정하였다. 화합물의 분리는 Merck 사의 silica gel (63~200 μm)을 이용한 open column chromatography와 Teledyne Isoco사의 CombiFlash^® Flash chromatography system을 이용하여 RediSep^® column으로 수행하였다. TLC 분석은 Merck사의 Kieselgel 60 F₂₅₄와 RP F_254s plates를 사용하였다. Chromatography에 사용한 유기 용매는 따로 언급이 없는 한 대정화금의 extra pure grade를 한번 증류한 것을 사용하였다. 기타 시약은 analytical grade를 사용하였다.

추출 및 분리 − 음건하여 잘게 자른 강활(O. koreanum)의 잎 1.5 kg에 MeOH 20 L를 가하고 실온에서 1주일간 3회 추출한 후 여과하고 여액을 40℃에서 감압농축하여 MeOH 분획 178 g을 얻었다. 얻어진 MeOH 분획(175 g)을 증류수에 현탁시키고 n-hexane, CHCl₃ 및 n-BuOH의 순으로 분획하고 감압 농축하고 n-hexane 분획 32 g, CHCl₃ 분획 13 g 및 n-BuOH 분획 80 g을 얻었다. n-BuOH 분획 60 g을 silica gel (63~200 μm, 1 kg) column (9.5×50 cm)에 걸고 CHCl₃:MeOH(5:1)을 용매로 용출시킨 후 MeOH 100%로 세척하였으며, 이를 TLC 분석을 통하여 일곱 개의 분획(OLB-1~OLB-7)으로 나누었다. 분획 OLB-3 (2.3 g)에 대하여 RediSep^® silica gel column (24 g)을 사용하여 CHCl₃:MeOH (29:1)을 용매로 flash chromatography를 실시하고 화합물 1 (840 mg)을 얻었다. 분획 OLB-5 (4.5 g)를 RediSep^® silica gel column (80 g)을 이용하여 benzene-EtOAc-MeOH (6:3:1)을 용매로 용출시켜 다섯 개의 분획(OLB-5-1 ~ OLB-5-5)으로 나누었다. 이중 분획 OLB-5-1 (1.4 g)을 RediSep^® C18 column (43 g)을 이용하여 MeOH-H₂O (40:60)으로 용출시켜 화합물 2 (90 mg)을 얻었다. 분획 OLB-5-2 (3.7 g)을 RediSep^® C18 column (130 g)을 이용하여 MeOH-H₂O (40:60)으로 용출시켜 화합물 3 (980 mg)을 얻었다. 분획 OLB-8 (15 g)을 silica gel (63~200 μm, 600 g) column (6.5 × 50 cm)에 걸고 CHCl₃-MeOH-H₂O (3:1:0.1)을 용매로 용출시켜 네 개의 분획(OLB-8-1 ~ OLB-8-4)으로 나누었다. 이들 분획 중 분획 OLB-8-3 (2.7 g)에 대하여 RediSep^® silica gel column (80 g)을 이용하여 EtOAc-MeOH-H₂O (8:1:0.5)을 용매로 용출시켜 네 개의 분획(OLB-8-3-1~OLB-8-3-4)으로 다시 나누었다. 분획 OLB-8-3-2 (1.7 g)를 MeOH로 반복 정제하여 화합물 4 (340 mg)를 얻었다. 분획 OLB-8-3-3 (0.3 g)에 대하여 RediSep^® silica gel column (24 g)을 이용하여 water saturated EtOAc-MeOH (5:1)을 용매로 용출시켜 화합물 5 (70 mg)을 얻었다.

Cimifugin (1) − White powder; [α]_D²⁷ +42.9° (c 0.12, MeOH); ¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz) δ: 6.46 (1H, s, H-8), 6.15 (1H, s, H-3), 4.69 (1H, t, J=8.5 Hz, H-2′), 4.38 (2H, s, 11-CH₂), 3.88 (3H, s, OCH₃), 3.28 (2H, overlapped with CD₃OD, m, H-3′), 1.26 (3H, s, CH₃-5′), 1.20 (3H, s, CH₃-6′); ¹³C-NMR (CD₃OD, 125 MHz): See Table I; ESI-MS m/z 305 [M-H]^-.

Table I.

13C NMR chemical shifts for compounds 1, 3-5 and prim-O-glucosylangelicain

Polymorpholide-1-O-glucoside (2) − White powder; [α]_D²⁷ –33.1° (c 0.12, MeOH); ¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz) δ: 6.56 (1H, d, J=11.5 Hz, H-8), 5.84 (2H, br d, J=11.0 Hz, H-5, H-7), 4.69 (1H, d, J=8.0 Hz, H-1'), 4.16 (1H, d, J=2.0 Hz, H-1), 4.14 (1H, dd, J=12.0, 1.5 Hz, H-6'a), 4.00 (1H, dd, J=12.0, 5.0 Hz, H-6'b), 3.70~3.58 (3H, m, H-3', 4', 5'), 3.51 (1H, dd, J=9.0, 7.5 Hz, H-2'), 3.32 (1H, m, H-4a), 2.86 (3H, m, H-3, 4b, 10), 2.45 (1H, dd, J=13.5, 7.5 Hz, H-2a), 2.09 (3H, s, CH₃-14), 2.05 (1H, m, H-2b), 1.55 (6H, s, CH₃-12, 13), 1.19 (3H, s, CH₃-15); ¹³C-NMR (CD₃OD, 125 MHz) δ: 139.88 (C-8), 130.51 (C-6), 128.43 (C-5), 126.82 (C-7), 105.66 (C-1'), 91.45 (C-1), 78.20 (C-3'), 77.66 (C-5'), 75.43 (C-2'), 74.12 (C-11), 71.49 (C-4'), 62.73 (C-6'), 52.53 (C-9), 50.42 (C-3), 44.12 (C-10), 35.63 (C-2), 31.94 (CH₃-12), 30.67 (C-4), 28.40 (CH₃-13), 27.62 (CH₃-14), 19.66 (CH₃-15); ESI-MS m/z 397 [M-H]^-.

Prim-O-glucosylangelicain (3) − Pale yellow powder; ¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz) δ: 6.36 (1H, s, H-3), 6.25 (1H, s, H-8), 4.70 (1H, br t, J=9.0 Hz, H-2΄), 4.71 (1H, d, J=15.0 Hz, H-11a), 4.55 (1H, d, J=15.0 Hz, H-11b), 4.38 (1H, d, J=8.0 Hz, H-1″), 3.83 (1H, br d, J=11.5 Hz, H-6″a), 3.63 (1H, dd, J=11.5, 4.5 Hz, H-6″b), 3.35~3.23 (4H, m, H-2″, 3″, 4″, 5″), 3.03 (2H, br d, J=9.0 Hz, H-3′), 1.23 (3H, s, CH₃-5′), 1.17 (3H, s, CH₃-6′); ¹³C-NMR (CD₃OD, 125 MHz): See Table I; ESI-MS m/z 455 [M + H]⁺, 477 [M+ Na]⁺.

5,7-Dihydroxy-4-oxo-4H-chromene-3-carboxylic acid (4) − White powder; ¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ: 12.85 (1H, s, 5-OH), 6.56 (1H, s, H-3), 6.48 (1H, d, J=2.5 Hz, H-8), 6.17 (1H, d, J=2.5 Hz, H-6); ¹³C-NMR (DMSO-d₆, 125 MHz): See Table I; ESI-MS m/z 221 [M-H]^-, 176 [M-H-COOH]^-.

Divaricatacid (5) − White powder; [α]_D²⁷ +13.5° (c 0.1, MeOH); ¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz) δ: 6.72 (1H, s, H-3), 6.63 (1H, s, H-8), 4.69 (1H, t, J=8.0 Hz, H-2′), 3.86 (3H, s, OCH₃), 3.27 (2H, d, J=8.0 Hz, H-3′), 1.22 (3H, s, 6′-CH₃), 1.16 (3H, s, 5′-CH₃); ¹³C-NMR (CD₃OD, 125 MHz): See Table I; ESI-MS m/z 319 [M-H]^-, 275 [M-H-COOH]^-.

Polymorpholide-1-O-glucoside (2)와 prim-O-glucosylangelicain (3)의 구성 당 확인 − 양 등⁸⁾의 방법에 따랐으며, 화합물 2와 3을 각각 2 mg씩 취하여 2 M HCl (H₂O/1,4-dioxane, 1:1) 1 ml에 녹이고 90℃에서 4시간 가열한 후 냉각 시켜 질소 가스로 반응액을 농축시켰다. 농축물을 물에 현탁시키고 EtOAc로 3회 분획하여 버린 후 남은 물 층을 다시 질소 가스로 농축시켜 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 L-cysteine methyl ester hydrochloride 1 mg을 함유하는 pyridine 300 μl에 녹이고 60℃로 1시간 가열한 후 여기에 o-tolyisothiocyanate 10 μl를 가하고 60℃에서 1시간 반응시킨다. 이 반응물을 YMC-Triart C-18 column (YMC Co. Ltd., Japan, 250×4.6 mm, 5 μm)을 이용하여 MeCN-0.1% H₃PO₃ (25:75)을 용매로 0.8 ml/min 속도로 용출시키고 250 nm로 측정하여 Aglient 1260 infinity HPLC system으로 분석을 수행하였으며, 표준품과 결과를 비교하여 구성 당은 두 화합물 모두 D-glucose 임을 확인하였다(t_R: D-glucose 23.16 min).

Prim-O-glucosylangelicain (3)의 효소 가수분해 − Zhao 등⁹⁾의 방법에 따라 아래와 같이 실시하였다. 화합물 3 (90 mg)을 물 10 ml에 현탁시키고, 여기에 cellulase (Sigma #22178, cellulase from Aspergilus niger, 200 mg)를 넣고 magnetic stirrer를 이용하여 교반하면서 35℃에서 72시간 반응시켰다. 반응액에 EtOAc 20 ml를 넣고 3회 분획한 후 EtOAc 분획을 농축시키고 RediSep^® silica gel column (24 g)을 이용하여 CHCl₃-MeOH (29:1)을 용매로 Teledyne Isco사의 ComFlash^®에 걸어 flash chromatography를 실시하고 가수분해물 3a (13 mg)를 얻었다.

Norcimifugin (angelicain)⁵⁾ (3a) − White needle; [α]_D²⁷ +4.4° (c 0.11, MeOH); ¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz) δ: 6.36 (1H, s, H-8), 6.27 (1H, s, H-3), 4.76 (1H, t, J=8.5 Hz, H-2′), 4.45 (2H, s, 11-CH₂), 3.11 (1H, d, J=9.5 Hz, H-3′a), 3.10 (1H, d, J=8.5 Hz, H-3′b), 1.27 (3H, s, 5′-CH₃), 1.22 (3H, s, 6′-CH₃); ¹³C-NMR (CD₃OD, 125 MHz) δ: 184.28 (C-4), 171.50 (C-2), 168.17 (C-5), 159.64 (C-7), 157.46 (C-9), 110.62 (C-6), 106.73 (C-3), 106.41 (C-10), 93.06 (C-2′), 90.03 (C-8), 72.32 (C-4′), 61.38 (C-11), 27.31 (C-3′), 25.31 (C-5′), 25.25 (C-6′).

결과 및 고찰

화합물 1은 NMR, MS 및 선광도 등을 문헌치⁷⁾와 비교하여 cimifugin으로 동정하였으며, 화합물 2는 ¹H- 과 ¹³C-NMR의 chemical shifts와 선광도 값의 비교 및 가수분해에 의한 구성 당의 확인 등의 실험 결과들을 문헌¹⁰⁾과 대조하여 polymorpholide-1-O-glucoside로 동정하였다. 화합물 3은 ¹H-NMR spectrum의 δ_H 6.36과 6.25에서 각각의 singlet이 나타나는 것으로부터 이 화합물이 chromone계열의 화합물임을 알 수 있었으며, δ_H 4.70에서 J=9.0 Hz의 broad triplet, 3.03에서 J=9.0 Hz의 broad doublet 및 δ_H 1.23과 1.27에서 나타나는 methyl기에 의한 각각의 singlet들과 더불어 δ_H 4.71과 4.55에서 J=15.0 Hz의 doublet이 각각 나타나며, ¹³C-NMR spectrum의 δ_C 93.03과 27.20에서 나타나는 signal들이 HSQC spectrum을 이용하여 확인한 결과 ¹H-NMR spectrum의 δ_H 4.70에서 나타나는 J=9.0 Hz의 broad triplet 및 δ_H 3.03에서 나타나는 J=9.0 Hz의 broad doublet과 각각 correlation하므로 이 화합물은 dihydrofuran ring이 존재하는 chromone계열의 화합물인 norcimifugin을 모핵으로 가지고 있음을 알 수 있었다.⁵⁾ 또한 NMR의 δ_H 4.38에서 나타나는 J=8.0 Hz의 doublet과 δ_C 104.07에서 나타나는 signla로부터 화합물 3은 한 개의 당이 결합되어 있으며 당이 결합된 위치는 HMBC spectrum 분석을 이용하여 확인할 수 있었다. 즉 δ_H 4.38에서 나타나는 당의 anomeric proton이 δ_C 65.66에서 나타나는 CH₂O의 탄소와 correlation 하므로 당은 11번 위치에 결합되어 있음을 알 수 있었다. 한편, 문헌¹¹⁾에 기재된 각 탄소의 chemical shifts 값이 본 연구자 등이 실험하여 얻은 값과 조금 다르다는 것을 확인하고 정확한 assignment를 위해 DQF-COSY, HSQC 및 HMBC 분석을 통하여 모든 탄소의 chemical shifts를 결정할 수 있었다. Table I에서 보는 것처럼 Kozawa 등¹¹⁾이 보고한 carbon chemical shifts 중 2, 3, 6, 10번 탄소의 chemical shifts가 δ_C 104.88, 107.04 및 155.69에서 각각 나타나지만 저자 등은 HSQC와 HMBC spectra를 분석하여 이들 탄소의 chemical shifts를 δ_C 167.72, 108.27, 110.61 및 106.45로 결정할 수 있었다. 이상의 결과를 종합하여 화합물 3을 prim-O-glucosylangelicain으로 동정하였다. 화합물 4의 ¹H-NMR spectrum을 보면 δ_H 12.85에서 나타나는 singlet, 6.56에서 나타나는 singlet, 그리고 δ_H 6.48과 6.17에서 J=2.5 Hz의 doublet이 각각 나타나는 것 외에 다른 peak은 확인할 수 없었는데 이는 2, 5 및 7번에 치환기가 존재하는 chromone 계열의 화합물로 추정되었다. 또한 ¹H-NMR spectrum에서 methoxyl group, methylene group, methyl group 등의 관능기를 확인할 수 없었으므로 2번 위치에는 이들과는 다른 관능기가 치환되어 있을 것으로 추정되었다.^12) 13C-NMR spectrum에서도 methoxyl, methylene 및 methyl group 등에 의한 signal은 확인할 수 없었다. 분자량을 확인하기 위하여 negative mode로 측정한 ESI-MS spectrum의 m/z 221 [M-H]^-에서 quassi molecular ion peak를 확인할 수 있었으며, 또한 m/z 176에서 나타나는 fragment ion은 COOH가 떨어지면서 만들어진 것으로 추정되며 이는 ¹³C-NMR spectrum의 δ_C 162.96에서 나타나는 carbonyl에 의한 signal로도 확인할 수 있었고 이는 2번 위치에 carboxylic acid가 치환되어 있음을 알 수 있었다. 이 결과를 문헌¹³⁾과 비교하여 화합물 4는 5,7-dihydroxy-4-oxo-4H-chromene-3-carboxylic acid로 동정하였다. 화합물 5도 ¹H-NMR spectrum을 보면 δ_H 6.36과 6.27에서 각각의 singlet이 나타나고, δ_H 4.69에서 J=8.0 Hz로 나타나는 triplet과 3.27에서 나타나는 J=8.0 Hz의 doublet, δ_H 1.22와 1.16에서 나타나는 각각의 singlet 그리고 δ_H 3.86에서 나타나는 methoyl기에 의한 singlet 등의 signal 들을 확인할 수 있었으며, 이들 외에 다른 ¹H-NMR signal은 찾아 볼 수 없었다. 이는 δ_H 4.50 부근에서 나타나는 CH₂O에서 유래하는 signal이 없다는 것을 제외하면 cimifugin의 ¹H-NMR spectrum과 매우 유사함을 알 수 있었으며¹⁴⁾, ¹³C-NMR spectrum의 δ_C 50에서 70사이에서도 OCH₃나 CH₂O에 의한 탄소 signal들이 나타나지 않고 δ_C 25 부근에도 두 개의 methyl기를 제외하고 다른 methyl기에 의한 탄소 signal은 찾아 볼 수 없었다. 한편 ESI-MS spectrum의 m/z 319 [M-H]^-에서 quassi molecular ion peak을 확인할 수 있었고, 여기에서 COOH가 탈리되면서 생성된 fragment ion이 m/z 275에서 나타므로 이 화합물에도 하나의 COOH가 존재하며, HMBC spectrum의 δ_H 6.36에서 나타나는 3번의 proton이 δ_C 113.07 (C-3), 156.93 (C-2) 및 164.18 (COOH)와 correlation하는 것을 확인할 수 있었으므로 COOH의 치환위치는 2번 임을 알 수 있었다. 이러한 사실과 문헌^15),16)을 비교하여 화합물 5는 divaricatacid로 동정하였다. 본 연구에서 분리하고 구조를 동정한 화합물들의 활성에 관한 연구는 cimifugin (1)에 대해서는 활성연구가 활발하게 이루어져 인슐린 저항성억제작용,¹⁷⁾ 아토피성 가려움증의 억제,¹⁸⁾ 신경성 통증의 억제,¹⁹⁾ 등 다양한 활성이 보고되었고, 5,7-Dihydroxy-4-oxo-4H-chromene-3-carboxylic acid (4)는 Liu 등¹³⁾이 이 화합물을 합성한 후 NO 생성 억제 활성에 관하여 보고하였다. Polymorpholide-1-O-glucoside (2), prim-O-glucosylangelicain (3) 및 divaricatacid (5)의 활성에 관한 연구는 보고되지 않은 것으로 확인하였다.

Fig. 1.

Structures of compounds 1-5.

결 론

국내에 자생하고 있는 강활(Ostericum koreanum)의 모든 부위에 관한 성분을 밝히기 위한 계속되는 연구의 일부로 잎 추출물 중 n-BuOH 가용성 분획의 성분상을 알아 보기 위하여 연구에 착수하였으며, 각 종 chromatography를 실시하고 5종의 화합물을 분리하였으며, 이들에 대하여 NMR, MS 등의 분석법을 이용하여 그 구조를 cimifugin (1), polymorpholide-1-O-glucoside (2), prim-O-glucosylangelicain (3), 5,7-dihydroxy-4-oxo-4H-chromene-3-carboxylic acid (4) 및 divaricatacid (5)로 동정하였다. 이들 화합물 중 cimifugin (1)을 제외한 모든 화합물은 이 식물에서는 처음으로 분리된 것이었으며, 5,7-dihydroxy-4-oxo-4H-chromene-3-carboxylic acid (4)은 식물의 함유 성분으로는 처음으로 발견되는 것이었다. 특히 prim-O-glucosylangelicain (3)은 구조를 해석하는 과정 중에 선행 연구자들의 ¹³C-NMR chemical shfts와 일치하지 않는 부분이 있어 이들을 수정하였다. 분리된 화합물들 중 cimifugin (1)을 제외한 화합물들은 활성에 관한 연구가 없는 실정이므로 이들의 활성 연구가 필요할 것으로 생각되며, carotane계 sesquiterpenoid인 polymorpholide-1-O-glucoside (2), chromone 모핵의 2번 위치에 carboxylic acid가 치환되어 있는 5,7-dihydroxy-4-oxo-4H-chromene-3-carboxylic acid (4)와 divaricatacid (5)도 식물에서 드물게 발견되는 성분으로 산형과(Umbelliferae)의 성분분류학을 위한 표준품으로도 사용할 수 있을 것으로 생각된다.

Acknowledgments

이 연구는 강원대학교 약학대학 전공심화연구 프로그램에 의해 수행되었으며, 핵자기공명분광기는 강원대학교 항암혁신신약개발 핵심연구지원센터(CFICDD, 과제번호: 2022R1A6C101A739)의 기술적 지원으로 수행되었으며 이에 감사드린다.

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